Guilty Crown przypomina nieco Code Geass, a to za sprawą Hiroyukiego Yoshino, pracującego nad scenariuszami obu tych tytułów. Mechy, Moc Królów, okupowana Japonia i organizacja walcząca przeciwko reżimowi - to tylko niektóre z podobieństw. Przedstawione wydarzenia mają miejsce w latach czterdziestych XXI wieku, 10 lat po wybuchu epidemii tak zwanego Wirusa Apokalipsy, który zabił mnóstwo ludzi, pogrążając Japonię w chaosie. Ouma Shu, główny bohater opowieści, prowadzi nudne życie licealisty w kraju naznaczonym piętnem morderczego incydentu. Zmienia się ono z chwilą, gdy organizacja terrorystyczna "Grabarze" kradnie z centrum badawczego tajemniczy "Genom Próżni", czyli substancję powodującą obudzenie Mocy Krуlуw w osobie poddanej jej działaniu. Owa moc pozwala wyjąć z człowieka "Próżnię", przybierającą postać przedmiotu - zwykle jest to broń lub przydatne narzędzie. "Genom" na skutek wypadku wchłania Shu, co krzyżuje plany lidera "Grabarzy" - Gaia, pragnącego specyfiku tylko dla siebie. W efekcie nastolatek zostaje podstępnie wcielony w szeregi tej organizacji, gdzie poznaje wielu przyjaciół, wraz z którymi wykonuje śmiertelnie niebezpieczne misje. Całość fabuły skupia się wokół walki przeciwko brutalnemu reżimowi i odkrywania pochodzenia oraz możliwości nabytej przez Oumę mocy.